西京医院石小鹏、长安大学颜录科JCR：具有持续释放臭氧增强抗菌性能并改善伤口愈合的新型臭氧化油乳液水凝胶
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抗菌水凝胶广泛应用在药物载体、组织支架和伤口敷料等生物医学领域，是生物医用材料的研究热点。臭氧（O3）具有广谱抗菌活性、抗炎、免疫调节、抗缺氧、无残留等优势，被用于缓解术后疼痛、控制斑块和生物膜、加速伤口愈合以及使植入物表面功能化。然而臭氧半衰期短、难以储存，限制了它在抗菌水凝胶中的直接应用。
西京医院石小鹏/长安大学颜录科团队提出一种制备具有持续释放O3的新型臭氧化油乳液水凝胶（ozonegel）的简单方法，采用吐温-80和蒙脱石（MMT）作为乳化剂，将油水混合物均质化为乳液，3-[二甲基-[2-（2-甲基丙-2-烯酰氧基）乙基]氮基]丙烷-1-磺酸盐（DMAPS）在乳液中光引发聚合，得到两性离子PDMAPS乳液水凝胶。在臭氧化油中，大量O3与植物油中的不饱和双键相结合，当臭氧油接触温暖的渗出物时，会缓慢分解并产生活性氧（ROS）[臭氧、氧气和过氧化氢（H2O2）]，赋予凝胶生物活性和伤口治疗效果。
图1.臭氧油乳液水凝胶制备过程的示意图
通过附着在不同材料表面测试PDMAPS-MMT水凝胶的粘合性能。该水凝胶可牢固地粘附在人体皮肤上（图2a），粘附在两个载玻片间1cm2的水凝胶可支撑100 g砝码（图2b），并可粘附在多种平坦或弯曲的基材上（图2c）。以猪皮肤的剪切力模拟臭氧凝胶的粘附强度，ozonegel-0%的剪切强度为32.7 kPa，当臭氧油浓度为3%、5%、10%和20%时，剪切强度分别下降到30.8 kPa、25.6 kPa、17.2 kPa和12.9 kPa。通过静电吸引、氢键和其他力的相互作用，臭氧凝胶表现出优异的粘合性能，适用于生物医学应用（图2e、2f）。由于可逆离子交联，切成两块的水凝胶在一段时间后重新连接并恢复完整性，两性离子PDMAPS水凝胶表现出优异的自修复特性（图2g）。
图2.臭氧凝胶粘附性能：a-b）在人体皮肤上的附着照片及承重照片，c）对各种基材的粘附示意图，d）臭氧凝胶-猪皮肤标准搭接剪切样条示意图，e）臭氧凝胶的搭接剪切应力曲线，f）原始水凝胶和臭氧凝胶的平均搭接剪切强度，g）臭氧凝胶-10%的自愈合性能
臭氧释放能力是评估臭氧凝胶性能的一个重要指标（图3a）。定期收集臭氧凝胶样品并进行滴定，初始臭氧凝胶-10%样品中ROS浓度为57.2±6.1 mmol/kg（相当于2745 μg O3/mL）。25℃，24h内累计臭氧释放量达到27.1%；36℃，24 h内由于溶剂扩散和交换增强，释放速率显著加快达到36.9%。不同pH值对臭氧释放也有影响，在碱性条件下，臭氧释放速度略快（图3b)。臭氧凝胶伤口敷料在猪皮肤上进行测试，25℃释放9.2%的ROS，36℃释放16.1%（图3c），0-36 h释放速率在18.6-77.4μg O3/mL·h之间，证实在生物环境中，臭氧和ROS释放可持续长达36h，足以促进伤口愈合。
采用琼脂扩散板法表征臭氧凝胶的抗菌活性（图4a）。ozonegel-10%和ozonegel-20%对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌表现出很强的抗菌性能。ozongel-10%对大肠杆菌的抗菌率为97.8%，对金黄色葡萄球菌的抗菌率为93.7%（图4b、4c）。臭氧凝胶-10%释放臭氧和ROS，因臭氧可以穿透表皮并进入真皮层进而达到抑菌效果，表明臭氧对深植于真皮层的细菌、病毒、原生动物和真菌具有广泛的抗微生物活性，所制备的臭氧油乳液水凝胶有望成为抗菌创面敷料。
图3.臭氧释放和臭氧凝胶的细胞活力：a）在25℃和36℃下水中ozongel-10%的臭氧释放曲线，b）在25℃，不同pH值下ozongel-10%的臭氧释放曲线，c）不同温度下臭氧凝胶-10%在猪皮上的臭氧释放曲线，d）臭氧凝胶对L929细胞增殖的影响（每组n=6）
图4.臭氧凝胶抗菌特性：a）负载不同含量臭氧凝胶对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌悬浮液影响的琼脂平板图，b）臭氧凝胶对大肠杆菌的相对抗菌率，c）臭氧凝胶对金黄色葡萄球菌的相对抗菌率
通过在小鼠背部制造全层创面（每组n=6），并用PBS、臭氧凝胶-0%、臭氧凝胶-10%和3M TegadermTM水状胶体敷料覆盖伤口，探究臭氧油乳液水凝胶作为新型伤口敷料的治疗潜力（图5a）。第9天时，臭氧凝胶-10%组的伤口面积显著小于对照组和臭氧凝胶-0%组，已接近完全愈合，以市售3MTegadermTM敷料作为阳性对照，Ozonegel-10%表现出显著优越的伤口愈合效果（图5b-d）。证实其具有更强的伤口愈合能力。
图5.臭氧凝胶对伤口的愈合性能：a）用凝胶覆盖小鼠背部全层创面的伤口修复过程，b）第0、3、6和9天用PBS（对照）、臭氧凝胶-0%、臭氧凝胶-10%和3M TegademTM覆盖的伤口愈合示意图，c）第0、3、6和9天的伤口面积示意图，d）使用ImageJ软件计算的每组平均伤口的面积示意图
在伤口愈合过程中，炎症因子激活引发炎症，通过免疫荧光分析，在伤口愈合早期、中期和晚期显示出明显的TNF-α，ozonegel-0%和ozonegel-10%最初都会增加TNF-α水平，但ozonegel-10%在后期会降低其水平，通过调节炎症因子水平来帮助组织修复（图6a、6b）。此外，与对照组相比，ozonegel-0%和ozonegel-10%在愈合的中后期均有效降低了CD68水平，表明它们具有调节巨噬细胞活性的能力（图6c、6d）。证实了ozonegel-10%对伤口愈合表现出双重影响，更高效的促进愈合过程并增强组织修复。
图6.免疫组织化学染色：a）TNF-α免疫组织染色示意图，b）TNF-α相对表达情况，c）CD68免疫组织染色示意图，d）CD68相对表达情况
该工作以Self-Healing Adhesive Hydrogels for Sustained Ozone Release: Enhanced Antibacterial Properties and Improved Wound Healing为题发表在《Journal of Controlled Release》上。西京医院马善波博士、长安大学2020级硕士研究生韩聪慧、陈曦博士为共同第一作者，西京医院烧伤科韩夫副主任医师、长安大学颜录科教授与西京医院药剂科石小鹏副主任药师为共同通讯作者。该研究工作得到空军军医大学、国家自然科学基金、陕西省重点研发计划、与长安大学中央高校项目等的支持。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2024.10.053
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